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      中藥資源中心有關益母草雙螺環-半日花烷型二萜生物合成途徑研究取得重要進展

      近日,中國中醫科學院中藥資源中心/部局共建道地藥材國家重點實驗室黃璐琦院士團隊在Plant Physiology雜志發表了題為“Diterpene synthases from Leonurus japonicus elucidate epoxy-bridge formation of spiro-labdane diterpenoids”的研究論文,該研究首次鑒定了益母草Leonurus japonicus的萜類合酶基因家族的7個二萜類合酶基因的功能,并通過定點突變研究首次獲得特異性合成單一空間構型9,13-epoxy-labda-14-ene的二萜合酶突變體,闡明了雙螺環-半日花烷型中9,13-環氧橋的形成。黃璐琦院士、郭娟研究員、崔光紅研究員為共同通訊作者,王健博士為第一作者。

      二萜類化合物的研究始于1824年,化學家從裸子植物中分離出第一個二萜化合物-樹脂酸,經過一百多年的發展,1953年獲得第一個二萜化合物的平面結構,1971年發現了第一個具有抗腫瘤活性的二萜化合物-紫杉醇。隨著近代新的、更高效的分離及分析手段的開發及應用,迄今已有100多種二萜骨架的數萬種二萜類化合物被分離及鑒別。半日花烷型二萜是一類以十氫萘為母核的二環二萜類化合物,許多這一類別的化合物具有較好的生物學活性,如穿心蓮內酯、毛喉花素等。結構新穎的天然化合物在天然活性分子的開發及利用中發揮著重要作用,螺環-9,13-epoxy-半日花烷型二萜是一類含有雙螺環新穎結構的C9-oxy半日花烷型二萜類化合物,許多這一類型的二萜具有較強的生物學活性。螺環-9,13-epoxy-半日花烷型二萜僅存在于唇形科植物的益母草屬Leonorus、蚌萼蘇屬Otostegia、寬萼蘇屬 Ballota和歐夏至草屬Marrubium等屬的植物中。

      螺環化合物具有豐富的三維立體結構,比平面(雜)芳香族系統更容易實現配體與蛋白的相互作用,在藥物研發中占據非常重要的地位,目前作為核心或附加在分子外圍用于活性分子開發,已有多種螺環化合物被開發應用于臨床,然而螺環化合物的化學合成因為空間選擇性的問題仍然伴隨巨大的挑戰。益母草螺環-9,13-epoxy-半日花烷型二萜是一類含有兩個螺環結構的二萜類化合物,這一類別的化合物prehispanolone等已作為先導化合物用于活性分子的開發及利用。近年,對這一類型的二萜的生物合成研究表明,通常由II型TPSs催化GGPP生成peregrinol diphosphate (PPP),再由I型TPSs催化下生成母核結構9,13R/S-epoxy-labda-14-ene。然而,已鑒定的I型 TPSs催化生成的9,13-epoxy-labda-14-ene均為C13空間異構體的混合物,這阻礙了對單一構型的螺環-9,13-epoxy-半日花烷型二萜生物合成解析及微生物異源合成的研究。

      課題組通過對益母草轉錄組中的7個二萜合成酶(diTPSs)進行系統功能表征,發現LjTPS3具有特異性的合成C9-oxy半日花烷型二萜生物合成前體PPP的催化活性,同時獲得一個具有合成9,13-epoxy-labda-14-ene催化活性的I類二萜合酶LjTPS6,與其他植物中發現的I型TPSs相似,LjTPS6催化PPP生成產物是多種化合物的混合物,其中包括兩種空間構型的9,13-epoxy-labda-14-ene。為此,課題通過合成生物學手段對LjTPS6進行分析,篩選得到LjTPS6的一個關鍵的氨基酸位點I420,通過這一個位點的突變改變了LjTPS6的催化活性,使得LjTPS6催化產物由多化合物混合物轉變成特異性合成9,13S-epoxy-labda-14-ene單一產物。課題組還通過定點飽和突變獲得了更高效的催化PPP合成9,13S-epoxy-labda-14-ene的LjTPS6:I420G突變體。該研究解決了9,13-epoxy-labda-14-ene合成C13空間選擇性困難這一問題,闡明了雙螺環-半日花烷型中9,13-環氧橋的形成,為螺環-9,13S-epoxy-半日花烷型二萜生物合成途徑解析及微生物異源合成奠定基礎。



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