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      中藥資源中心聯合首都醫科大學發表中藥活性成分雷公藤甲素生物合成途徑研究重要進展

      ?近日,中國中醫科學院中藥資源中心/部局共建道地藥材國家重點實驗室黃璐琦院士團隊聯合首都醫科大學高偉教授團隊在Nature Communications雜志發表了題為Tandemly duplicated CYP82Ds catalyze 14-hydroxylation in triptolide biosynthesis and precursor production in Saccharomyces cerevisiae的研究論文。該研究報道了雷公藤甲素C-14位羥基活性基團形成的分子機制,通過解析雷公藤甲素生物合成關鍵C-14位羥化酶,系統闡述了基因催化功能、植物體內代謝過程和基因進化假說,成功實現了雷公藤甲素中間體的從頭合成。黃璐琦院士、高偉教授為該文的共同通訊作者,張逸風博士為第一作者。

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      雷公藤甲素是藥用植物雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook. f.)的主要活性成分之一,具有顯著的抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等生物活性,對類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫系統疾病,胰腺癌、肺癌等多種癌癥具有較好的治療作用。基于雷公藤甲素構效機制研發的多種衍生藥物已進入臨床試驗階段,其中大量的修飾改造工作是針對C-14位羥基進行的。因此,研究雷公藤甲素生物合成關鍵C-14位羥基形成的分子機制,對于其生源途徑解析及活性成分結構改造具有重要的現實意義,進而利用合成生物學策略實現雷公藤甲素及其中間體的異源高效獲取,將是解決當前中藥活性成分大量需求與藥用植物資源供給不平衡的有效途徑。

      研究人員在雷公藤基因組的12號染色體上發現了長度為133 kb,編碼11個CYP82Ds基因的串聯重復序列。通過植物體內和體外功能表征發現,CYP82D274以代謝網絡的形式參與雷公藤甲素生物合成,可同時催化多個中間體的C-14位羥基化。動力學參數表明CYP82D274脫氫松香酸(Nature Communications, 2020表現更強的催化效率和底物親和力。

      此外,通過植物組織質譜成像飼喂試驗,明確了雷公藤甲素中間體結構,證實了羧基基團參與雷公藤甲素生物合成,并且羧基化過程是目前已報道途徑的限速步驟。

      值得關注的是,次丹參酮二烯miltiradiene作為雷公藤甲素、丹參酮類、鼠尾草酸等松香烷型二萜化合物的共同母核,其C環芳香化此前多次報道為自發反應過程。然而,本研究發現的CYP82D274和CYP82D263能夠催化雙鍵重排生成阿松香三烯(abietatriene,其催化效率分別是自發反應的180.09 23.89。酶有效地促進了中間體終產物的生成,同類型化合物異源獲取提供了高效的基因元件。

      該研究得到了國家重點研發計劃(2020YFA0908000)、中醫藥創新團隊及人才支持計劃(ZYYCXTD-D-202005)、中央本級重大增減支項目“名貴中藥資源可持續利用能力建設” (2060302)等項目的資助。

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